La búsqueda de una vacuna repite el mismo error que con el ébola

El doctor Kent Brantly estaba en lo que él creía que era su lecho de muerte. Con su salud deteriorándose rápidamente por una infección de ébola que contrajo trabajando en Liberia, llamó a su esposa para despedirse.

Pero la última noche de julio de 2014, Brantly recibió una infusión de un fármaco experimental llamada ZMapp. El primer estadounidense infectado con el ébola comenzó entonces a recuperarse. En pocos días pudo caminar y siguió mejorando.

ZMapp parecía una cura milagrosa para este brote mortal. La convincente recuperación de Brantly recibió una enorme atención mediática, centrada tanto en él como en ZMapp. Unos meses más tarde, salió en la portada de Time, encarnando a «Los luchadores del ébola» como la persona del año de la revista.

Los años siguientes fueron mucho más humildes en la lucha contra el Ébola. ZMapp, apodado el «suero secreto» para el ébola, resultó no ser un avance o incluso un tratamiento efectivo. Pero se tardó 5 años en generar datos de calidad que demostraron que otros fármacos eran mejores. 

En los meses siguientes a la recuperación de Brantly, los investigadores discutieron sobre cómo diseñar los estudios, mientras el virus seguía causando estragos. Para cuando los grupos de salud mundial acordaron una estrategia común para realizar ensayos, la epidemia había disminuido. No había suficiente gente para hacer las pruebas.

Se necesitó un segundo brote importante de ébola, en 2018, para terminar la investigación, y en pocos meses se inició un ensayo para probar varias opciones de tratamiento. Se descubrió que otros dos medicamentos eran mucho mejores para prevenir la muerte que el ZMapp.

Mientras el mundo permanece confinado y con millones de infectados por el nuevo coronavirus, la pregunta es, ¿aprendimos lo suficiente del ébola para hacerlo mejor esta vez?

Aunque es pronto para hablar de este brote, los primeros signos no son esperanzadores. Hay una gran cantidad de investigaciones en curso, pero la mayoría de los estudios carecen del rigor para saber si un medicamento ayuda a los pacientes. Eso ha llevado a un vacío de datos de calidad sobre qué tratamientos contra el coronavirus funcionan.

«Tampoco vamos a aprender lo suficiente de éste», dijo Derek Lowe, un veterano investigador de drogas. «Somos seres humanos, así que vamos a hacer esto una y otra vez».

ZMapp demostró la necesidad de ensayos controlados y aleatorizados

Poco después de que Brantly se recuperara, en 2014, se produjo un debate sobre los próximos pasos para el ZMapp.

Los investigadores reflexionaron sobre si era ético realizar un estudio que comparara la administración de ZMapp con la de un placebo durante una epidemia. ¿Era justo no dar una posible cura a algunos pacientes en estado crítico? Los defensores dijeron que era la única manera de saber si el fármaco realmente funcionaba.

El mundo de la investigación argumentaba contra los placebos. Los principales investigadores de enfermedades infecciosas, incluyendo a Peter Piot, que ayudó a descubrir el Ébola, y David Heymann, ahora asesor de la Organización Mundial de la Salud, argumentaron que un ensayo en el que algunos pacientes no recibieran ZMapp no sería ético.

Los investigadores no deberían «insistir obstinadamente en los estándares de oro que fueron desarrollados para diferentes entornos y propósitos», escribieron junto con más de una docena de otros expertos en una carta publicada en The Lancet, una de las principales revistas médicas.

Los investigadores recomendaron abandonar el ZMapp, encontrando otros dos tratamientos mejores que el llamado suero secreto

El debate continuó, incluso cuando los casos del Ébola comenzaron a caer. Para febrero de 2015, medio año después de la recuperación de Brantly, los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos habían iniciado un ensayo controlado y aleatorizado de ZMapp en  Estados Unidos y Liberia.

Incluso entonces, grupos prominentes se opusieron. Médicos sin Fronteras «se resistió» a participar en el ensayo, ya que solo la mitad de los participantes recibían ZMapp. Los Institutos Nacionales de Salud detuvieron prematuramente el estudio a fines de 2015, inscribiendo a menos de la mitad de los 200 participantes previstos a medida que el brote disminuía. Los resultados no fueron concluyentes.

Cuando el ébola resurgió en 2018, los investigadores hicieron un ensayo probando cuatro fármacos, incluyendo ZMapp. Aunque nadie recibió un placebo, el diseño permitió a los científicos comparar los medicamentos entre sí. Se encontró un resultado claro: los investigadores recomendaron abandonar el ZMapp, encontrando otros dos tratamientos mejores que el llamado suero secreto.

El resultado final es que no tenemos datos fiables…

La investigación para un tratamiento de Covid-19 está cayendo en algunos de los mismos errores que impidieron el progreso temprano en la búsqueda de un tratamiento para el ébola.

Han pasado unos cuatro meses desde que el mundo vio los primeros casos de Covid-19, la enfermedad causada por el coronavirus. Y una multitud de investigaciones no han conseguido hasta ahora casi ningún hallazgo significativo en un tratamiento.

«La conclusión es que no tenemos datos fiables», dice Martin Landray, un profesor de la Universidad de Oxford que ahora lidera la investigación de Covid-19 en Reino Unido, en un reciente seminario web. «Mucha gente tiene opiniones, pero nadie tiene conocimiento, al menos en el presente.»

Eso no es por falta de intentos. Hay 1.200 ensayos sobre Covid-19 en curso en todo el mundo y más de 260 medicamentos en desarrollo, según Informa Pharma Intelligence. Sin embargo, los diseños de la mayoría de estos estudios prácticamente aseguran que no nos dirán nada significativo sobre si un tratamiento en particular está ayudando a los pacientes.

Los científicos saben lo que se necesita para llevar a cabo un ensayo de alta calidad. El ensayo debe incluir suficientes pacientes para que sus conclusiones sean significativas. La decisión de si el paciente recibirá el fármaco que se están probando o un placebo debe ser aleatoria. Y los médicos y los pacientes no deben saber cuál es el que están recibiendo.

«Necesitamos ensayos clínicos grandes, aleatorios y bien controlados», asegura Fergus Sweeney, líder de la Agencia Europea de Medicamentos

La mayoría de los ensayos de fármacos para coronavirus no tienen este nivel de rigor. Alrededor del 20% de los estudios que han terminado o que están inscribiendo pacientes cumplen con este requisito, así como el 40% de los ensayos que se planean comenzar pronto, explica Ann Meeker-O’Connell, vicepresidenta de Vertex Pharmaceuticals, en un seminario web reciente.

Los ensayos rigurosos pueden llevar varios meses para establecerse, un marco de tiempo que es un gran inconveniente en una pandemia. Pueden verse obstaculizados por complejas reglas, procedimientos y procesos de recolección de datos que rigen un espacio altamente regulado. Sin embargo, incluso con estas dificultades, siguen siendo el camino más eficiente para obtener datos de calidad.

«Necesitamos ensayos clínicos grandes, aleatorios y bien controlados», asegura Fergus Sweeney, líder de la Agencia Europea de Medicamentos, el equivalente europeo de la FDA de los Estados Unidos. «Son esenciales para proporcionarnos la evidencia para progresar en el desarrollo de los medicamentos de Covid-19.»

La necesidad de llevar a cabo ensayos controlados y aleatorizados durante los brotes se suponía que era una dura lección aprendida del ébola. Aunque ese es el tipo de estudio que Landray está llevando a cabo en Reino Unido, es una excepción más que la regla para la investigación de Covid-19.

Los estudios de baja calidad están reclutando un gran número de pacientes y compitiendo entre sí
Edward Cox, un alto funcionario de la FDA durante mucho tiempo, lideró el argumento de que los ensayos que comparaban los medicamentos del ébola con los placebos eran «esenciales» para obtener respuestas en 2014.

Cox es ahora vicepresidente de la compañía de biotecnología Regeneron, donde está abogando por lo mismo para el Covid-19: si queremos averiguar qué medicamentos funcionan, y evitar perder tiempo, dinero y esfuerzo en los que no lo hacen, tenemos que establecer estudios diseñados adecuadamente.

«Consecuente con este objetivo es evitar el uso de grandes cantidades fármacos experimentales de una manera que no nos permita aprender y entender si el medicamento proporcionado beneficia, no tiene efecto o daña», asegura Cox. «Es crítico que resolvamos esto».

Algunos de los mayores estudios de tratamiento de coronavirus no producirán resultados definitivos debido a la forma en que están diseñados. Gilead Sciences, una de las mayores biotecnologías del mundo, diseñó dos ensayos para probar el remdesivir, una droga antiviral experimental.

Lo siento si está desarrollando un tratamiento y realmente quería probar la eficacia de manera controlada, escribe el analista de biotecnología de Baird, Brian Skorney

Uno de los estudios, para pacientes con casos moderados de Covid-19, comparará el remdesivir con el tratamiento estándar para el coronavirus. Pero es de etiqueta abierta, lo que significa que los pacientes y los médicos saben si están recibiendo o no remdesivir. Esto aumenta el potencial de resultados sesgados.

El segundo estudio de Gilead, en pacientes gravemente enfermos, no tiene un grupo de control. Todos recibirán remdesivir. Y la biotecnología ha aumentado masivamente la meta de inscripción para ese estudio, de 400 pacientes a 6.000.

«Lo siento si está desarrollando un tratamiento y realmente quería probar la eficacia de manera controlada», escribe el analista de biotecnología de Baird, Brian Skorney, «Gilead se llevará ahora a sus pacientes».

En una declaración, Gilead asegura que decidió no comparar el remdesivir con un placebo en sus ensayos porque otros ensayos que lo hacían ya estaban en marcha, y porque tenía una capacidad limitada para fabricar el placebo. La compañía explica que amplió el ensayo para recopilar más datos sobre el remdesivir y para dar a más personas acceso al tratamiento experimental.

Mientras que los estudios de Gilead sobre el remdesivir tienen inconvenientes, el NIH está llevando a cabo un ensayo con un mejor diseño. A finales de mayo debería proporcionar datos que nos indiquen si el remdesivir ayuda a los pacientes.

Walid Gellad, director del Centro de Política Farmacéutica y Prescripción de la Universidad de Pittsburgh, señala que es una preocupación legítima que el torrente de estudios compita por el mismo grupo de pacientes, haciendo más difícil encontrar suficientes personas para probar todos los medicamentos.

Y aunque es poco probable que nos quedemos sin pacientes de Covid-19 en el corto plazo, un alto funcionario de la FDA advirtió que existe el riesgo de quedarse sin investigadores y sin tiempo.

En lo que quizás sea el caso paralelo más cercano al ZMapp, la hidroxicloroquina se ha transformado de un fármaco genérico desconocido a un nombre familiar. El presidente Donald Trump ha señalado su potencial para cambiar las cosas en la lucha contra el coronavirus. Ya aprobada para tratar la malaria, el lupus y la artritis, puede ser recetada por otras razones también, si creen que ayudará al paciente. Pero estos pacientes no generarán ningún dato, dejando un vacío de evidencia clínica.

Los investigadores planean inscribir a 200.000 personas en más de 100 estudios que prueban estas píldoras contra la malaria, informa el periodista del Wall Street Journal Jared Hopkins. Estos investigadores tienen que competir entre sí para inscribir a los pacientes. Puede ser un desafío difícil persuadir a los pacientes dea inscribirse en un estudio si existe el riesgo de que no obtengan un fármaco. 

El Dr. David Boulware se enfrenta ahora a ese desafío. El médico de enfermedades infecciosas está realizando dos estudios de hidroxicloroquina controlados por placebo en la Universidad de Minnesota. Durante semanas, ha estado luchando para reclutar pacientes, con la inscripción de los ensayos estancada.

Dice que mucha gente ya se ha decidido sobre el fármaco: o bien creen que funciona y que por lo tanto sus ensayos no son éticos, o bien piensan que es demasiado peligroso, llegando a la misma conclusión en sus estudios. Inscribir a los primeros 200 pacientes llevó cuatro días. Los 200 voluntarios más recientes han tardado tres semanas.

Hay razones para esperar que la investigación de Covid-19 vaya mejor que la del Ébola

Aun así, hay razones para tener esperanzas después de los primeros meses de investigación sobre el coronavirus.

La colaboración se está dando de una manera sin precedentes entre las compañías farmacéuticas que típicamente se ven como rivales. Los NIH han lanzado una amplia asociación con agencias gubernamentales, organizaciones sin ánimo de lucro y 16 de las principales compañías farmacéuticas que trabajan juntas para acelerar la investigación de tratamientos y vacunas.

La Fundación Bill y Melinda Gates está trabajando con las compañías farmacéuticas para abrir sus laboratorios y compartir recursos internos. Un grupo de especialistas en la recopilación de datos están construyendo una base de datos de investigación compartida que incluirá registros de salud, reclamaciones médicas e información demográfica de los pacientes de Covid-19.

Y mientras que la mayoría de los estudios en curso no producirán datos de calidad, hay un puñado que sí lo hará. Las compañías farmacéuticas como Regeneron, Roche, Novartis y otras están realizando estudios diseñados para mostrar de manera concluyente si sus tratamientos funcionan.

Y Reino Unido está llevando a cabo uno de los más prometedores esfuerzos de investigación temprana, un ensayo llamado Recovery. En aproximadamente un mes, el estudio ha reclutado 7.000 pacientes y tiene más de 150 hospitales trabajando juntos. Los participantes son asignados al azar para probar uno de los cinco medicamentos potenciales y todos comparten el mismo grupo de control para comparar los resultados.

«Esto demuestra que es posible realizar ensayos aleatorizados a gran escala con un grupo de control en el contexto de una pandemia», asegura Landray, el investigador de Oxford que ayuda a realizar el ensayo.

Afrima que «generará la evidencia clínica que los pacientes, los médicos y el servicio de salud necesitan tan desesperadamente». En medio de una pandemia que tiene la atención del mundo, todo el mundo quiere un tratamiento lo antes posible. Pero nadie quiere acabar con otro caso como el ZMapp.

Las más de mil pruebas en curso producirán un torrente de datos en las próximas semanas y meses. Algunos, como el ensayo de remdesivir del NIH y el estudio de Recuperación del Reino Unido, darán resultados de calidad que pueden guiar un camino sensato hacia adelante. Otros serán ininteligibles, sin el rigor necesario para determinar si un medicamento ayuda o no a los pacientes. El desafío será separar lo significativo del ruido.

Noticia original: Business Insider

Autor: Andrew Dunn